Аннотация (русский):
В статье предлагается описание актуальной проблемы медицины, которая уже на протяжении нескольких лет активно рассматривается как междисциплинарная задача.Рассматривая формирование несиндромального краниосиностоза у детей раннего возраста, как вариант нарушения процесса моделирования/ ремоделирования костной ткани [3], автор описывает методы решения проблемы управления остеогенезом в швах черепа у детей раннего возраста. Их отличительной особенностью является то, что данная задача с позиции биомеханики сформулирована и решена как проблема управления напряжениями по всему объему тела или лишь в его части.

Ключевые слова:
биомеханика, управление напряжениями, коррекция остеогенеза, механотрансдукция, моделирование/ ремоделирование кости, несиндромальный посттравматический краниосиностоз

Актуальность темы

В настоящий период времени инвазивность и риск осложнений, связанных с краниофациальной  хирургией у растущего ребенка, привлекает внимание исследователей к разработке методов лечения, которые могли бы предотвратить или помочь в снижении частоты и рисков повторных операций при несиндромальных краниосиностозах.

В настоящее время, согласно научным публикациям, разрабатывается несколько альтернативных стратегий, которые были отработаны на раз-личных животных моделях и имеют  потенциал для применения у человека[33,43,53], однако биологические эффекты, наблюдаемые в этих моделях, все еще относительно трудно интерпретировать. А применение и проверка безопасности и эффективности in vivo имеет решающее значение для оценки метода.

  Понимание клеточных и молекулярных механизмов, ответственных за биохимическую связь между костью и мышцами, важно не только с точки зрения фундаментальных исследований, но и как средство выявления потенциальных новых методов лечения заболеваний костей и мышц, особенно когда они сосуществуют [36].

  Более ценными с практической позиции оказываются формулировки и методы решения задач, сфокусированные на выборе некоторого оптимального варианта [13].

  Влияние  жевательных мышц на рост черепа было зафиксировано в ряде экспериментальных и клинических исследований на животных. Результаты этих исследований однозначно указывают на то, что нарушение активности жевательных мышц и/или изменение  консистенции пищи влияет на форму черепно-лицевого скелета[18,19,20, 30,57, 68,82] и  вызывают  изменения в биомеханике черепных швов, что может быть основной причиной, которая  приводит к резорбции или облитеративному остеогенезу в межкостном шве[3,4,10,44,51,52,58].

   Однако эта связь не всегда линейна. Контроль над этой нелинейной зависимостью между формой и функцией,  может быть ключом к достижению предсказуемых долгосрочных результатов в клинических ситуациях, когда терапевтическими инструментами являются функциональные или внешние силы[38].

 Данные  подходы еще не нашли широкого клинического воплощения, тем не менее, они рассматриваются как потенциальные пути развития будущих средств ранней диагностики и терапии [5,60,78].

  Кость - это динамичная ткань, которая постоянно обновляется, непрерывно реконструируется для того чтобы приспособиться к изменяющимся механическим требованиям. Этот процесс, называемый  ремоделированием кости, включает в себя различные типы клеток и может быть инициирован в ответ на изменения биомеханической нагрузки или заменить старую, микроповрежденную кость новой, механически более прочной костью.

Детальное описание данного процесса на основе публикаций в отечественных и иностранных источниках [3] так и на основе собственных исследований проведено автором  ранее  [4,10], но в рамках данной статьи все же необходимы детализация и уточнения  процесса моделирования/ ремоделирования костной ткани для рассмотрения вопроса коррекции.

Механические влияния на костные ткани не действуют непосредственно - они преобразовываются. Преобразование этих механических воздействий в биохимические сигналы и интеграция этих сигналов в функциональный ответ структур организма называется механотрансдукцией [54]. Механотрансдукция является критическим фактором формирования новой кости, восстановления и регенерации, а также адаптации скелета к внешней среде [72]. На клеточном уровне механический стимул генерирует биохимический сигнал, который, в свою очередь, может вызвать ряд внутриклеточных процессов. К таким процессам, в частности, относятся: активация сложных сигнальных путей, усиление или подавление экспрессии генов и изменение синтеза белка. Перечисленные процессы влекут за собой регулирование внутриклеточной и внеклеточной среды.

Эта механочувствительная обратная связь модулирует такие разнообразные клеточные функции, как миграция, пролиферация, дифференцировка и апоптоз [55].

Из трех основных типов клеток, которые отвечают за этот процесс: остеокласты, остеобласты и остеоциты, выполняющие различные гомеостатические роли [49,91] на первый план выходит роль остеоцитов.

Остеоциты, наиболее распространенные костные клетки, образуют трехмерную взаимосвязанную сеть по всей костной ткани. Они действуют как механосенсоры, контролирующие механические напряжения в костных тканях, и реагируют на изменения как количества, так и направления нагрузки, приложенной к костям [14]. Таким образом, оптимальная костная архитектура и плотность могут определяться не только интенсивностью и пространственным распределением механических раздражителей, но и механореактивностью остеоцитов.

Остеоциты посылают сигналы не только другим остеоцитам, но и остеобластам, и остеокластам, и их предшественникам на поверхности кости, выступая в качестве "дирижеров" костного ремоделирования [59], высвобождая сигнальные молекулы, которые управляют мобилизацией и активностью остеобластов или остеокластов.

Остеоциты находятся в лакунах внутри минерализованного костного матрикса и направляют свои дендритные отростки (в пределах 40-100 на клетку) [34] через крошечные туннели, называемые канальцами, чтобы сформировать лакуноканаликулярную сеть остеоцитов (рис. 1), которая соединяется с клетками на поверхности кости и с сосудистой сетью.

 

Рис.1.  Остеоцит. Схематическое изображение встроенного остеоцита, расположенного в его лакуне, иллюстрирующее его дендритные отростки, проходящие через костный матрикс  в узких туннелях, называемых канальцами. Дендритные отростки остеоцитов соединяются с другими остеоцитами, а также с поверхностными остеобластами. Состав перилакунарного матрикса, непосредственно прилегающего к остеоциту, отличается от состава остальной части костного матрикса, что может влиять на величину механических напряжений, воспринимаемых остеоцитом. Адаптировано автором по  Dallas S.L.(2013) [41]

Механическая адаптация регулируется именно остеоцитами, которые реагируют на вызванный нагрузкой поток интерстициальной жидкости через лакуно-каналикулярную сеть (ЛКС), образованную клетками, выстилающими поверхность кости, остеоцитами и клетки костного мозга. Лакуно-каналикулярная сеть (ЛКС) повышает чувствительность к нагрузке и обеспечивает связь между клетками [60]. Интерстициальная жидкость может свободно течь в ЛКС, принося вещества в систему и унося из нее. Жидкость, называемая каналикулярной или интерстициальной жидкостью,  проходит через лакуноканаликулярное пространство и омывает остеоцит [66].

Механическая нагрузка  заставляет интерстициальную жидкость течь через ЛКС в костном матриксе [40,87]. Поток изменяет уровень деформации стенки канальчика, что приводит к деформации остеоцитов и их дендритов  в ЛКС (рис. 2) [50,64,90], что в свою очередь вызывает каскад биохимические сигналов и интеграцию этих сигналов в функциональный ответ костных структур организма на механическое нагружение [3,54,61,64].

 

Рис.2. Физические деформации костной ткани, возникающие при  мышечных сокращениях, создают градиенты гидростатического давления в лакунарно-каналикулярной сети кости. Поскольку эти градиенты давления уравновешиваются движением внеклеточной жидкости из областей высокого давления в области низкого давления, гликокаликс (структура, которая подвешивает/привязывает клеточную мембрану остеоцита к стенке канальца подвергается воздействию сил сопротивления со стороны потока жидкости ( ПЖ), которые создают “напряжение обруча” на клеточном уровне. Это кольцевое напряжение является одним из механизмов, с помощью которого меньшие напряжения в ткани могут быть усилены до больших напряжений на поверхности клетки движением жидкости. Адаптировано автором по Robling AG, (2009) [74]

Механически индуцированный поток жидкости связывает внешнюю механическую нагрузку с механосенсорной клеточной сетью, которая регулирует костный метаболизм (рис.2).  Изменение перемещения жидкости  вызвает изменения в  тонкой регуляции метаболизма. Согласно ряду исследований более низкая скорость жидкости в результате пониженной нагрузки/неиспользования приводит к меньшему механическому стимулу, воспринимаемому остеоцитами, и потенциальной регуляции сигналов резорбции костной ткани, таким образом, уменьшение потока жидкости  в результате пониженной нагрузки/неиспользования может повлиять на механосенсорную систему кости, приводя к несбалансированной резорбции кости [70,74].

Низкая скорость потока интерстициальной жидкости формирует механизм положительной обратной связи, когда микроструктурные изменения являются одновременно причиной и следствием нарушения потока жидкости [23,46].

Так как механически подавленный/или инициированный  сигнал имеет модулирующий эффект на функцию  формирование костной ткани, это обеспечивает применение привлекательного регуляторного механизма, позволяющего влиять на данный процесс [23,46]. 

Модель терапевтической механической регуляции процесса моделирования/ремоделирования швов и костей черепа

Автор предлагает модель коррекции остеогенеза в швах черепа с помощью механического регулирования - разгрузки /снятия механической нагрузки швов и костей черепа.

С практической позиции автора, данная модель сфокусирована на выборе оптимального варианта мануальной коррекции посттравматических несиндромальных краниосиностозов у детей раннего возраста, но применима и при иных состояниях связанных с дисфункцией ПДС  ШОП у детей раннего возраста [5,6,8,9].

Известно, что механизмы, с помощью которых нагрузка и неупотребление или пониженная нагрузка/неиспользование вызывают образование или резорбцию кости, одинаковы, хотя направление любых изменений различно [79].

В пользу терапевтической механической регуляции процесса моделирования/ремоделирования с помощью мануальной/остеопатических техник говорит еще ряд факторов, ставших известными в последние два десятилетия, а именно:

1. Остеоциты реагируют на механический стресс и специфически экспрессируют склеростин и его экспрессия изменяется при механическом напряжении [75,88].
2. Склеростин, белковый продукт гена Sost, является мощным ингибитором образования костной ткани [83].
3.  Среди клеток костной ткани склеростин  найден почти исключительно в остеоцитах. Склеростин вовлечен в механическую сигнализацию и регуляцию остеогенеза, он подавляет остеобластную функцию [59,77].
4. Разгрузка кости/снятие механической нагрузки  индуцирует апоптоз остеоцитов и остеобластов [31,42].
5. Снятие механической нагрузки  уменьшает пролиферацию остеобластов [32,67].
6. Разгрузка кости ингибирует дифференцировку и образование остеобластов [31,32,35,39,48,62,67], через путь значительного  увеличения  экспрессии Sost в разгруженной кости [63,83]

 

С учетом фундаментальных исследований, раскрывающих механизмы, реализующиеся в ответ на нагружение и снятие механического наружения/ разгрузке костей и швов черепа, автор предлагает  возможный вариант патогенетической терапии посттравматических несиндромальных краниосиностозов у детей раннего возраста, а вышеизложенный материал позволяет практически реализовать данную задачу.

Эта механическая перспектива подразумевает, что снижение мышечной функции вызывает уменьшение нагрузки на кости, что в конечном итоге приводит к потере костной массы [1,65] и нормализует механизмы моделирования/ремоделирования кости [3].

В настоящее время доминируют представления о существовании «физиологического окна», ограниченного пороговыми значениями деформаций, в пределах которого масса костной ткани не меняется (таб. 1).

При выходе величины деформаций за пределы нижнего порога начинают преобладать процессы резорбции костной ткани, а верхнего порога – процессы синтеза. Таким образом, в физиологических условиях масса костных структур меняется соответственно уровню механических нагрузок, обеспечивая необходимый запас прочности для выполнения повседневных локомоторных функций [1].

 

Таблица 1

Характер обменных процессов в костной ткани в зависимости от уровня механической нагрузки или деформаций согласно теории механостата по Аврунину А.С. [1]

Отсутствие механической нагрузки	Физиологический уровень механической нагрузки	Повышенный уровень механической нагрузки	Уровень патологического повышения механической нагрузки
Резорбция больше формирования   Увеличение ремоделирования Снижение моделирования	Резорбция равна формированию     Показатели моделирования и ремоделирования гомеостатичны	Формирование больше резорбции   Увеличение ремоделирования и моделирования	Формирование больше резорбции   Максимальное увеличение ремоделирования и моделирования

                              50                              1500                         3000   микродеформации

Тем не менее ряд авторов отмечают недостаточную клиническую эффективность терапевтических мероприятий,  включая методы физической (мануальной/остеопатической) терапии несиндромальных краниосиностозов.

Существующие разногласия относительно результативности могут быть вызваны следующими причинами:

1. Величина деформаций для инициации костной резорбции должна выходить за пределы нижнего порога «физиологического окна».

Поскольку физические упражнения, выполняемые с лечебной и профилактической целью у пациентов с посттравматическим краниосиностозом, в большинстве случаев используются у пациентов с выраженным тонусом жевательной мускулатуры и тонусом мышц шеи, достижение клинически значимого резорбтивного эффекта затруднительно.

2. Повторение однотипных физических упражнений вызывает адаптацию клеток остеоцитарного ряда к данному типу механических сигналов.

Как подчеркивают ряд авторов, инициация  катаболического ответа механосенсорной системы относительно легко достигается в экспериментальных системах [45,47], но до сих пор остается неясным, как способствовать повышению активности ее функционирования вне эксперимента.

Исследования  показали, что клинически значимый результат можно достичь не только путем снижения механических нагрузок [45,47,66], сопровождающихся уменьшением напряжений-деформаций костных структур, но и за счет изменения количества их повторений [ 84,86], скорости нарастания нагрузки [76], частоты циклических нагрузок [ 92], длительности интервала отдыха между ними [37,71,85].

Таким образом, требуется осмысление биологической роли и определение механизма реализации каждой из перечисленных характеристик.

Это позволяет патогенетически обоснованно формировать на индивидуальной основе режим занятий, обеспечивающий максимальный лечебно-профилактический эффект у лиц с высоким риском формирования посттравматического краниосиностоза / или КЦД на фоне повреждения верхнешейного отдела позвоночника [3,5].

Методов и техник мануальной медицины, предназначенных для механического регулирования мышечного напряжения - разгрузки /снятия механической нагрузки великое множество и каждый специалист определяет свой выбор самостоятельно.

Методики и последовательность их применения определяются состоянием конкретного пациента и выявленными при осмотре дисфункциями:

- коррекция дисфункций ПДС ШОП [6,21];

- коррекция дисфункций СБС [21,22];

 - коррекция дисфункций костей и швов черепа, dura mater [21,22];

- коррекция дисфункций грудобрюшной диафрагмы и диафрагмы рта [21];

- коррекция миофасциальных триггерпунктов (МФТП) техниками миофасциального релиза и ПИР [12,17];

- коррекция венозных дисциркуляций краниовертебрального уровня [6,21];

Данный подход c высокой результативностью в обозначенном  регионе  демонстрировал ряд авторов [11,12, 16,17, 24, 26,27,28, 29].

Виды  применяемых остеопатических техник:

1) Прямые техники. Работа на структурах в дисфункции в направлении рестрикции (максимального ограниченного движения).

2) Непрямые техники. Работа на структурах в дисфункции в направлении наиболее свободного движения.

3) Комбинированные техники. При работе на двух структурах возможно комбинирование прямых и непрямых подходов.

4) Техники V-spread. Диагностика и коррекция, основанные на использовании потенции спинномозговой жидкости посредством направляющего импульса.

5) Атипичные техники, когда одна кость выводится в физиологическое, а другая — в нефизиологическое положение до ответа межшовной мембраны и удерживается у барьера до релаксации[26].

С помощью мануального воздействия снижая механическую нагрузку, тем самым уменьшая деформацию костей и устраняя силы сдвига жидкости. Следовательно, механосенсорные пути и соответствующие им сигнальные пути, участвующие в стимулировании костеобразования больше не активируются, а активизация процессов костного ремоделирования  приводит к позитивным изменениям в черепном шве и заинтересованных костях черепа (снижению массы и прочности кости). Таким образом, снижение механических нагрузок на пораженный участок, должно быть максимальным, когда это возможно[89].  

Наиболее ценными с практической позиции автора оказались так же экспериментальные данные Tiwari A.K. et al. (2018, 2022), где было показано, что интерстициальная  жидкость может перемещаться через кость только при циклическом нагружении [80,81], а напряжения сдвига, создаваемые на костных клетках, пропорциональны скорости нагружения. Это пропорциональное соотношение предполагает, что величина адаптивной реакции кости на нагрузку должна быть пропорциональна скорости деформации. Экспериментальные данные показывают, что для более низких частот нагрузки в физиологическом диапазоне это верно. Также верно, что механическая чувствительность костных клеток быстро насыщается, и что период восстановления либо между циклами нагрузки, либо между периодами упражнений может оптимизировать адаптационную реакцию.

Вместе взятые, эти данные дают понимание того, что короткие периоды упражнений, с периодом отдыха 4-8 часов  между ними, являются более эффективным остеогенным стимулом, чем один длительный сеанс упражнений [1,37,56,84].

Заключение

В данной работе автор предлагает вниманию специалистов набор задач биомеханики, имеющих принципиально различные практические корни. Однако в результате выделения механической составляющей  проблемы свелись, по сути, к  проблеме управления напряжениями за счет подбора оптимального мануального воздействия.

Основным результатом данной работы автор считает формирование основы унифицированного представления о целом ряде проблем биомеханики как о проблеме управления напряжениями. Это позволяет применить предложенную методику  управления напряжениями и деформациями для достижения практических результатов.

Более того, вычленение общей механической сути подобных проблем биомеханики, способствует  лучшему пониманию ситуации специалистами и со стороны точных наук, и со стороны практической клиники.

1. Аврунин, А.С. Зависимость остеогенного эффекта от характеристик механических нагрузок костных структур / С. А. Аврунин , А. А. Докторов // Травматология и ортопедия России. - 2016. - № 22(2). - С. 88-100.

2. Байрамова, Л. Н. Остеопатическое сопровождение пациентов с аномалиями зубочелюстной системы / Л. Н. Байрамова, Г. Г. Закирова, Н. В. Текутьева // Российский остеопатический журнал. - 2015.. - № № 1-2 (28-29). - С. 86-94.

3. Бикетов, О.В. Биомеханическая модель краниосиностоза у детей раннего возраста. Пилотное исследование / О.В.Бикетов, Е.Л. Малиновский // Мануальная терапия. - 2020 - №3-4(79-80). -С. 53-64.

4. Бикетов, О.В. Модель роста черепа и формирование швов черепа в рамках теории функциональных матриц при наличии травмирующего/ изменяющего биомеханику мышцы фактора. Пилотное исследование /О.В. Бикетов, М.А. Бойкова / Мануальная терапия. - 2022 - №2 (86). - С. 62-70.

5. Бикетов, О.В. Возможности остеопатической коррекции краниостенозов у детей. Пилотное исследование / О.В. Бикетов, Е.Л. Малиновский // Мануальная терапия. - 2018. - № 4(72). - С. 23-26.

6. Бикетов, О.В. Остеопатическая коррекция венозных дисциркуляций краниовертебрального уровня у детей с краниосиностозами: обзор базовой методики / О.В. Бикетов, Е.Л. Малиновский // Мануальная терапия. - 2019-№1(73). - С.-37 - 50.

7. Бикетов, О.В. Синдром взаимного отягощения при речевых нарушениях у детей с дисфункциями краниоцервикального региона/ О.В.Бикетов /Мануальная терапия. - 2021 - №1 (81). - С. 55-70.

8. Бикетов, О.В. Коррекция синдром взаимного отягощения при речевых нарушениях у детей дошкольного возраста / О.В.Бикетов / Мануальная терапия. - 2021 - №2 (82). - С. 9-17.

9. Бикетов, О.В. Остеопатические дисфункции краниоцервикального региона при зубочелюстных нарушениях у детей с посттравматическими. краниосиностозоми. Пилотное исследование / О.В. Бикетов, Е.Л. Малиновский // Мануальная терапия. - 2019. - № 2(74). - С. 16-21.

10. Бойкова, М.А. Анализ влияния жевательной мускулатуры на череп экспериментального животного при наличии травмирующего/ изменяющего биомеханику мышцы фактора/ М.А. Бойкова, О.В. Бикетов, В.А. Напримеров// «Вестник НГАУ» -2021 - №4(61). - С-90-99.

11. Данилова, М.А. Междисциплинарный подход к коррекции речевых нарушений у детей с центральным параличем и зубочелюстными анамалиями / М.А. Данилова, Е.А. Залазаева // Cборник: Актуальные вопросы педиатрии. Материалы краевой научно-практической конференции. -2019. - С. 40-44.

12. Зверев, А. Б. Остеопатические техники, применяемые в отоларингологии / А. Б. Зверев, С. В. Новосельцев // Российский остеопатический журнал. - 2014. № 1-2 (24-25). С. 110-121.

13. Кирюхин, В. Ю. Задачи управления напряжениями в актуальных проблемах биомеханики. / В. Ю. Кирюхин, Ю. И. Няшин // Российский журнал биомеханики. - 2005. . - № Т. 9. № 4. . - С. 9-27.

14. Кушлинский, Н.Е. Рецептор-активатор ядерного транскрипционного фактора NF-KB (RANK), его лиганд RANKL и природный блокатор RANKL остеопротогерин (OPG) в сыворотке крови больных первичными опухолями костей / Н.Е. Кушлинский, Е.С. Герштейн, Ю.Н. Соловьев, Ю.С. Тимофеев, И.В. Бабкина, А.О. Долинкин, А.А. Зуев, О.И. Костылева // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2017. - Т. 163, № 4. - С. 476-480.

15. Мугерман, Б. И. Коррекция нарушений речи у детей младшего школьного возраста с детским церебральным параличем / Б. И. Мугерман, Д. Б. Парамонова, Р. Б. Сабиров // Адаптивная физическая культура. - 2014. - № 3 (59). - С. 38-39.

16. Мугерман Б. И. Коррекция компенсаторных биомеханических реакций у больных детским церебральным параличом с помощью лечебной физкультуры и мануальной терапии/ Б. И. Мугерман, Г. М. Мугерман, Д. Б. Парамонова // Лечебная физическая культура и массаж. - 2004. -№ 3 (12). - С. 9-11.

17. Мугерман, Б.И. Восстановление речи у детей дошкольного возраста с церебральным параличем с помощью постизометрической релаксации и расслабляющего массажа / Б. И. Мугерман, Л. В. Шарова, Д. Б. Парамонова, Е. Н. Прамзелева// Мануальная терапия. - 2016. . - № 1 (61). - С. 32-37.

18. Никитюк, Б.А. Экспериментально-морфологическое исследование значения функции m. temporalis и m. masseter в формообразовании черепа / А. Б. Никитюк // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. - 1959. - т.37, № 12 . - С. 56-71.

19. Никитюк, Б. А. Экспериментально-морфологическое исследование значения функции m. temporalis и m. masseter в формообразовании черепа / Б. А. Никитюк // Вопросы антропологии . - 1961. - № 8. - С. 29-47.

20. Никитюк, Б. А. Экспериментально-морфологическое исследование роли функции жевания в формообразовании черепа млекопитающих : дис. … канд. мед. наук / Никитюк Борис Анатольевич ; 2-й Моск. гос. мед. ин-т им. Н. И. Пирогова. - Москва, 1962. - 20 c.

21. Новосельцев, С.В. Остеопатия / С.В. Новосельцев// М. : Медпресс-информ, 2021. - 688 с.

22. Новосельцев С.В. Введение в остеопатию. Частная краниальная остеопатия. Практическое руководство для врачей / С. В. Новосельцев. - Санкт-Петербург : Фолиант, 2009. - 347 с. : ил.; 21 см.

23. Нутини, А. Теоретическая модель для перестройки кости: основные вычислительные элементы костных многоклеточных блоков / А. Нутини // Российский журнал биомеханики. - 2016. - Т. 20. - № 4. - С. 333-342.

24. Петрикас, И.В. Комплесный подход к лечению нейромускулярного дисфункционального синдрома / И. В. Петрикас, А. П. Курочкин, Д. В. Трапезников , А.В. Ишханова, Э.Б. Файзулова // Проблемы стоматологии. - 2018. - Т. 14. - № 1. - С. 66-70.

25. Потехина, Ю. П. Вязкоупругие характеристики тканей и их изменения после остеопатической коррекции / Ю. П. Потехина, Е. М. Тиманин, А. Е. Кантинов // Российский остеопатический журнал. - 2018. - № 1-2 (40-41). - С. 38-45.

26. Приходько, И. В. Швы черепа: развитие, структура, функции. Функциональный подход к диагностике и коррекции шовных дисфункций / И. В. Приходько, Е. В. Урлапова, О. Э. Стеггерда // Российский остеопатический журнал. - 2013 . - № 3-4 (22-23). - С. 129-139.

27. Салмин, И. Н. Остеопатическое лечение последствий краниоцервикальной травмы / И. Н. Салмин, Д. Е. Мохов, С. В. Новосельцев // Мануальная терапия. - 2008. - № 4 (32). - С. 26-35.

28. Соснина, Т. Ю. Остеопатическая коррекция в комплексной реабилитации детей первого года жизни с признаками перенесенной натальной травмы краниоцервикальной области / Т. Ю. Соснина, Е. В. Урлапова // Мануальная терапия. - 2013 . - № 1 (49). - С. 3-12.

29. Тамазян, Н.Г. Сравнительная характеристика методов депрограммирования жевательных мышц / Н. Г. Тамазян, И. В. Старикова, Т. Н. Радышевская, Д. С. Бобров // Colloquium-journal. - 2019 . - № 3-2 (27) . - С. 36-38.

30. Текучева, С.В. Ультразвуковая оценка жевательных мышц при различных типах роста лицевого черепа/ С.В.Текучева, С.Н. Ермольев, А.С. Зайлер, Л.С. Персин, О.О. Янушевич, М.А. Постников // Стоматология.-2021. -№3(100).-С.- 72-81.

31. Aguirre, J.I. Osteocyte apoptosis is induced by weightlessness in mice and precedes osteoclast recruitment and bone loss. / J.I. Aguirre, L.I. Plotkin, S.A. Stewart , R.S. Weinstein, A.M. Parfitt, S.C. Manolagas, T. Bellido // J Bone Miner Res.- 2006 . - № Apr.21(4). - С. 605-15.

32. Barou. O. Hindlimb unloading in rat decreases preosteoblast proliferation assessed in vivo with BrdU incorporation / O. Barou, S. Palle, L. Vico, C.Alexandre, M. H. Lafage-Proust. // Am J Physiol. - 1998 . - № 274(1). - С. 108-14.

33. Beederman, M. Molecular basis of cranial suture biology and disease: Osteoblastic and osteoclastic perspectives / M. Beederman, E. M. Farina, R. R. Reid // Genes Dis. . - 2014. - № 1(1). - С. 120-125.

34. Beno, T. Estimation of bone permeability using accurate microstructural measurements / T. Beno, Y. J. Yoon, S. C. Cowin, S. P. Fritton // J Biomech. - 2006. - № 39(13). - С. 2378-87.

35. Bikle, D. The response of bone to unloading / D. Bikle, B. Halloran // J Bone Miner Metab. - 1999 . - № 17. - С. 233-244.

36. Brotto, M. Bone and muscle: Interactions beyond mechanical / M. Brotto, L. Bonewald // Bone. - 2015. - № 80. - С. 109-114.

37. Burr, D. B. Effects of The biomechanical stress on bones in animals / D. B. Burr, A. G. Robling, C. H. Turner // Bone. - 2002. - № 30(5). - С. 781-786.

38. Buvinic, S. Muscle-Bone Crosstalk in the Masticatory System: From Biomechanical to Molecular Interactions / S. Buvinic, J. Balanta-Melo, K. Kupczik, W. Vásquez, C. Beato, V. Toro-Ibacache // Front Endocrinol (Lausanne). - 2021. - № 11. - С. 606947.

39. Chen, Z. Simulated microgravity inhibits osteogenic differentiation of mesenchymal stem cells via depolymerizing F-actin to impede TAZ nuclear translocation / Z. Chen, Q. Luo, C. Lin, D. Kuang, G. Song// Scientific Reports. - 2016. - № 6. - С. 30322.

40. Cowin, S. C. A case for bone canaliculi as the anatomical site of strain generated potentials / S. C. Cowin, S. Weinbaum, Y. Zeng // J Biomech. - 1995. - № 28(11). - С. 1281-1297.

41. Dallas, S. L. The osteocyte: an endocrine cell ... and more. / S. L. Dallas, M. Prideaux, L. F. Bonewald // Endocr. Rev. - 2013 . - № 34(5). - С. 658-90.

42. Dufour, C. Skeletal unloading induces osteoblast apoptosis and targets α5β1-PI3K-Bcl-2 signaling in rat bone / C. Dufour, X. Holy, P. J. Marie // Exp Cell Res. - 2007 . - № 313(2). - С. 394-403.

43. Eswarakumar, V.P. Attenuation of signaling pathways stimulated by pathologically activated FGF-receptor 2 mutants prevents craniosynostosis / VP Eswarakumar, F. Ozcan, E.D. Lew, J. H. Bae, F. Tomé, C. J. Booth, D. J. Adams, I. Lax, J. Schlessinger // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2006 . - № 103(49). - С. 18603-8.

44. Gedrange, T. Muscle influence on postnatal craniofacial development and diagnostics / T. Gedrange, W. Harzer // J Orofac Orthop. - 2004. - № 65(6). - С. 451-66.

45. Garg, P. The Skeletal Cellular and Molecular Underpinning of the Murine Hindlimb Unloading Model / P. Garg, M. Strigini, L. Peurière, L. Vico, D. Landolo. // Front Physiol. - 2021. - № 12. - С. 749464.

46. Gatti, V. Microstructural changes associated with osteoporosis negatively affect loading-induced fluid flow around osteocytes in cortical bone / V. Gatti, E. M. Azoulay, S. P. Fritton // J Biomech. - 2018. - № 66. - С. 127-136.

47. Globus, R. K. Hindlimb unloading: rodent analog for microgravity / R. K. Globus, E. Morey-Holton // J Appl Physiol . - 2016 . - № 120(10). - С. 1196-1206.

48. Grano, M. Rat hindlimb unloading by tail suspension reduces osteoblast differentiation, induces IL-6 secretion, and increases bone resorption in ex vivo cultures / M. Grano, G. Mori, V. Minielli, O. Barou, S. Colucci, G. Giannelli, C. Alexandre, A. Z. Zallone, L. Vico. // Calcif Tissue Int. - 2002. - № 70(3). - С. 176-185.

49. Graham, J.M. The role of osteocytes in targeted bone remodeling: a mathematical model / J. M. Graham, B. P. Ayati, S. A. Holstein, J. A. Martin // PLoS One. - 2013. - № 8(5). - С. e63884.

50. Han, Y. Mechanotransduction and strain amplification in osteocyte cell processes / Y. Han, S. C. Cowin, M. B. Schaffler, S. Weinbaum // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2004. - № 101(47). - С. 16689-16694.

51. Herring, S.W. Mechanical infl uences on suture development and patency / S.W. Herring // Front Oral Biol. - 2008. - № 12. - С. 41-56.

52. Herring, S.W. Strain in the braincase and its sutures during function / S.W. Herring, S. Teng // Am J Phys Anthropol. - 2000 . - № 112(4). - С. 575-93.

53. Holmes, G. The role of vertebrate models in understanding craniosynostosis / G. Holmes// Childs Nerv Syst. - 2012. - № 28. - С. 1471-1481.

54. Ingber, D. E. Cellular mechanotransduction : putting all the pieces together again / D. E. Ingber // FASEB J. - 2006 . - № 20(7). - С. 811-827.

55. Jaalouk, D.E. Mechanotransduction gone awry / DE Jaalouk, J. Lammerding // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2009 . - № 10(1). - С. 63-73.

56. Kasturi, G. С. Osteoporosis: nonpharmacologic management / G. С. Kasturi, R. A. Adler // PM R. - 2011. - № 3(6). - С. 562-572.

57. Kiliaridis, S. Masticatory muscle influence on craniofacial growth / S. Kiliaridis // Acta Odontol (Scand.). - 1995 . - № 53(3). - С. 196-202.

58. Kiliaridis, S. Masticatory muscle function and craniofacial morphology. An experimental study in the growing rat fed a soft diet / S. Kiliaridis // Swed Dent J Suppl. - 1986. - № 36. - С. 1-55.

59. Klein-Nulend, J. The Osteocyte / J. Klein-Nulend, L. F. Bonewald // Principles of Bone Biology. - 2008. - № 1. - С.151-172.

60. Klein-Nulend, J. Mechanical loading and how it affects bone cells: the role of the osteocyte cytoskeleton in maintaining our skeleton / J. Klein-Nulend, R. G. Bacabac, A. D. Bakker // Eur Cell Mater. - 2012. - № 24. - С. 278-291.

61. Klein-Nulend, J Mechanosensation and transduction in osteocytes / J. Klein-Nulend, A. D. Bakker, R. G. Bacabac, A. Vatsa, S. Weinbaum // Bone. - 2013 . - № 54(2). - С. 182-90.

62. Keila S. Bone marrow from mechanically unloaded rat bones expresses reduced osteogenic capacity in vitro / S. Keila, S. Pitaru, A. Grosskopf, M. Weinreb // J Bone Miner Res. - 1994. - № 9(3). - С. 321-327.

63. Kondo H. Unloading induces osteoblastic cell suppression and osteoclastic cell activation to lead to bone loss via sympathetic nervous system / H. Kondo, A. Nifuji, S. Takeda, Y. Ezura, S. R. Rittling, D. T. Denhardt, K. Nakashima, G. Karsenty, M. Noda // J Biol Chem. - 2005 . - № 280(34). - С. 30192-200.

64. Li M.C.M. The role of osteocytes-specific molecular mechanism in regulation of mechanotransduction - A systematic review / M,C Li, S,K Chow, R,M Wong, L. Qin, W. H. Cheung // J Orthop Translat. - 2021 . - № 29. - С. 1-9.

65. Li G. Muscle-bone crosstalk and potential therapies for sarco-osteoporosis / G. Li, L. Zhang, D. Wang, G. Li, L. AIQudsy, J. X. Jiang, H. Xu, P. Shang // J Cell Biochem. - 2019 . - № 120(9). - С. 14262-14273.

66. Li J. A mouse model of disuse osteoporosis based on a movable noninvasive 3D-printed unloading device / J. Li, J. Geng, T. Lin, M. Cai, Y. Sun // J Orthop Translat. - 2022 . - № 33. - С. 1-12.

67. Machwate, M Skeletal unloading in rat decreases proliferation of rat bone and marrow-derived osteoblastic cells / M. Machwate, E. Zerath, X. Holy, M. Hott, D. Modrowski, A. Malouvier, P. J. Marie // J Physiol. - 1993. - № 264(5 Pt 1). - С. 790-799.

68. Menegaz R.A., Sublett S.S., Figueroa S.D., Hoffman T.J., Ravosa M.J., Aldridge K. Evidence for the Influence of Diet on Cranial Form and Robusticity // Anat Rec. 2010. N 293. P. 630-641.

69. Mosley, J. R. Strain rate as a controlling influence on adaptive modeling in response to dynamic loading of the ulna in growing male rats / J. R. Mosley, L. E. Lanyon // Bone. - 1998. - № 23(4). - С. 313-318.

70. Nakashima, T. Evidence for osteocyte regulation of bone homeostasis through RANKL expression / T. Nakashima, M. Hayashi, T. Fukunaga, K. Kurata, M. Oh-Hora, J. Q. Feng, L. F. Bonewald, T. Kodama, A. Wutz, E. F. Wagner, J. M. Penninger, H. Takayanagi // Nat Med. - 2011 . - № 17(10). - С. 1231-1234.

71. Rawlinson, S.C.F. Calvarial and limb bone cells in organ and monolayer culture do not show the same early responses to dynamic mechanical strain / S,C Rawlinson, J. R. Mosley, R,F Suswillo, A. A. Pitsillides, L. E. Lanyon // J Bone Miner Res. - 1995. - № 10(8). - С. 1225-1232.

72. Reilly, G.C. Fluid fl ow induced PGE2 release by bone cells is reduced by glycocalyx degradation whereas calcium signals are not / G.C. Reilly, T.R. Haut, C.E. Yellowley, H.J. Donahue, C.R. Jacobs //Biorheology. - 2003. - № 40(6). - С. 591-603.

73. Robling, A. G. Mechanical signaling for bone modeling and remodeling / A. G. Robling, C. H. Turner // Crit Rev Eukaryot Gene Expr. - 2009. - № 19(4). - С. 319- 338.

74. Robling, A.G. Mechanical stimulation of bone in vivo reduces osteocyte expression of Sost/sclerostin / A. G. Robling, P. J. Niziolek, L. A. Baldridge, K. W. Condon, M. R. Allen, I. Alam, S. M. Mantila, J. Gluhak-Heinrich, T. M. Bellido, S. E. Harris, C. H. Turner // J Biol Chem. - 2008 . - № 283(9). - С. 5866- 5875.

75. Rutger, L. Sclerostin is an osteocyte-expressed negative regulator of bone formation, but not a classical BMP antagonist / B.A. Roelen, A. Visser, L. van der Wee-Pals, E. de Wilt, M. Karperien, H. Hamersma, S. E. Papapoulos, P. ten Dijke, C.W. Löwik // J Exp Med. - 2004 . - № 199(6). - С. 805-814

76. Rubin, C. T. Regulation of bone formation by applied dynamic loads / C. T. Rubin, L. E. Lanyon // J Bone Joint Surg Am. - 1984. - № 66(3). - С. 397-402.

77. Sakai, A. Mechanical stress and Wnt signal / A. Sakai // Clin Calcium. - 2013 . - № 23(6). - С. 839-845.

78. Sewda A. Nonsyndromic craniosynostosis: novel coding variants / A. Sewda, S. R. White, M. Erazo, K. Hao, G. García-Fructuoso, I. Fernández-Rodriguez, Y. Heuzé, J. T. Richtsmeier, P. A. Romitti, B. Reva, E. W. Jabs, I. Peter // Pediatr Res. - 2019 . - № 85(4). - С. 463-468.

79. Skerry, T. M. The response of bone to mechanical loading and disuse: fundamental principles and influences on osteoblast/osteocyte homeostasis / T. M. Skerry // Arch Biochem Biophys. - 2008. - № 473(2). - С. 117-23.

80. Shrivas, N.V., Tiwari, A.K., Tripathi, D., Patil, S. (2022). Low-Amplitude and High-Frequency Loading Influences Interstitial Fluid Flow in Osteogenesis Imperfecta Osteon. In: Govindan, K., Kumar, H., Yadav, S. (eds) Advances in Mechanical and Materials Technology . Lecture Notes in Mechanical Engineering. Springer, Singapore. https://doi.org/10.1007/978-981-16-2794-1_68

81. Shrivas, NV, Tiwari, AK, Kumar, R, Tripathi, D, & Sharma, VR. "Investigation on Loading-Induced Fluid Flow in Osteogenesis Imperfecta Bone." Proceedings of the ASME 2018 5th Joint US-European Fluids Engineering Division Summer Meeting. Volume 1: Flow Manipulation and Active Control; Bio-Inspired Fluid Mechanics; Boundary Layer and High-Speed Flows; Fluids Engineering Education; Transport Phenomena in Energy Conversion and Mixing; Turbulent Flows; Vortex Dynamics; DNS/LES and Hybrid RANS/LES Methods; Fluid Structure Interaction; Fluid Dynamics of Wind Energy; Bubble, Droplet, and Aerosol Dynamics. Montreal, Quebec, Canada. July 15-20, 2018. V001T02A008. ASME. https://doi.org/10.1115/FEDSM2018-83496

82. Toro-Ibacache,V. Morphologic variability of nonsyndromic operated patients affected by cleft lip and palate: a geometric morphometric study / V. Toro-Ibacache, A. J. Cortés, M. A. Díaz, S. G. Manríquez // J Orthod Dentofacial Orthop. - 2014. - № 146. - С. 346-354.

83. Tu, X. Sost downregulation and local Wnt signaling are required for the osteogenic response to mechanical loading / X. Tu, Y. Rhee, K. W. Condon, N. Bivi, M. R. Allen, D. Dwyer, M. Stolina, C. H. Turner, A. G. Robling, L. I. Plotkin, T. Bellido // Bone. - 2012 . - № 50(1). - С. 209- 217.

84. Turner, C.H. A noninvasive, in vivo model for studying strain adaptive bone modeling / C. H. Turner, M. P. Akhter, D. M. Raab, D. B. Kimmel, R. R. Recker // Bone. - 1991. - № 12(2). - С. 73-79.

85. Turner, C. H. Exercise as an anabolic stimulus for bone / C. H. Turner, A. G. Robling. // Curr Pharm Des. - 2004. - № 10(21). - С. 2629-2641.

86. Umemura, Y. Five jumps per day increase bone mass and breaking force in rats / Y. Umemura, T. Ishiko, T. Yamauchi, M. Kurono, S. Mashiko // J Bone Miner Res. - 1997. - № 12(9). - С. 1480-1485.

87. Wang, L. Y. Solute transport in the bone lacunar-canalicular system (LCS) / L. Y. Wang // Curr Osteoporos Rep. - 2018. - № 16(1). - С. 32-41.

88. Winkler, D.G. Osteocyte control of bone formation via sclerostin, a novel BMP antagonist / D.G. Winkler, M.K. Sutherland, J.C. Geoghegan, C. Yu, T. Hayes, J. E. Skonier, D. Shpektor, M. Jonas, B. R. Kovacevich, K. Staehling-Hampton, M. Appleby, M. E. Brunkow, JA Latham // EMBO . - 2003 . - № 22(23). - С. 6267-676.

89. Feng, X. Disorders of bone remodeling / X. Feng, J. M. McDonald // Annu Rev Pathol. - 2011. - № 6. - С. 121- 145.

90. You, L.D. A model for strain amplification in the actin cytoskeleton of osteocytes due to fluid drag on pericellular matrix / L. D. You, S. C. Cowin, M. B. Schaffler, S. Weinbaum // J Biomech. - 2001. - № 34(11). - С. 1375-1386.

91. Zaidi, M. Skeletal remodeling in health and disease / M. Zaidi. // Nat Med. - 2007 . - № 13(7). - С. 791-801.

92. Zhang, P. Knee loading stimulates cortical bone formation in murine femurs / P. Zhang, M. Su, S. M. Tanaka, H. Yokota // BMC Musculoskelet Disord. - 2006. - № 7. - С. 73.